Autismo y ADN basura

Por la Dra. Liji Thomas Revisado por Chloe Barnett, BSc

El trastorno del espectro autista (TEA) es un conjunto de enfermedades del neurodesarrollo en las que los cambios genéticos desempeñan un papel importante. Afecta aproximadamente a 1 de cada 160 personas y suele manifestarse entre uno y tres años de edad, con déficits complejos en la comunicación y la interacción interpersonal que conllevan dificultades para relacionarse con el mundo.

El autismo se clasifica en dos subgrupos: aquellos que no presentan ningún otro trastorno asociado y aquellos que sí lo presentan. Se denomina autismo esencial cuando no se asocia a ningún otro trastorno, lo cual se presenta en el 75 % de los casos, y el resto de los pacientes presentan autismo sindrómico.

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Diversidad de mutaciones del ADN

Se ha detectado una gran variedad de alteraciones del ADN en pacientes con TEA, que difieren de un paciente a otro. Estas incluyen aneuploidías o reordenamientos estructurales de los cromosomas detectados mediante cariotipo, mutaciones de un solo gen y trastornos genómicos. Las mutaciones de un solo gen incluyen variantes de un solo nucleótido (SNV) y polimorfismos de un solo nucleótido (SNPS), que son mutaciones de genes raros y variaciones comunes, respectivamente. Se detectan mediante técnicas de secuenciación genética. Los trastornos genómicos incluyen variantes del número de copias (CNV) y variaciones estructurales (SV) que requieren un perfil genómico avanzado, como la secuenciación de nueva generación y los microarrays. Estos son los trastornos genéticos más comunes asociados con el autismo, que se encuentran en el 10-35% de los casos. Las variantes genéticas sindrómicas representan aproximadamente el 10%.

No se ha encontrado ningún trastorno genético asociado con el TEA en más del 1% de las personas afectadas, lo que significa que se han vinculado entre 300 y 1000 genes con este trastorno. Aproximadamente un tercio de los casos de TEA se deben a mutaciones de novo, pero el riesgo restante se explica, al menos parcialmente, por la aparición de variantes hereditarias raras en secuencias de ADN no codificante.

Variantes de ADN no codificantes

Un hallazgo intrigante de la investigación actual es que la parte no codificante del ADN, conocida como ADN basura, contribuye a la enfermedad mediante mutaciones que alteran la regulación de la transcripción de los segmentos codificantes. Ya se sabe que los cambios epigenéticos como la metilación del ADN ocurren con alteraciones ambientales y, por lo tanto, transfieren la influencia del entorno de una persona a la descendencia de una manera hereditaria, conocida como epigenética transgeneracional .

Todos estos pueden ser parte del proceso de la enfermedad en el autismo.
Además de las mutaciones de los genes, la herencia de los cambios en el ADN no codificante o ADN basura también es un jugador clave en este juego. Casi el 98% del ADN en humanos es aparentemente no codificante, pero está lejos de ser inútil porque se compone de elementos reguladores que activan o desactivan los genes, regulan la transcripción y también pueden tener muchas otras funciones.

Estas variantes no codificantes del ADN pueden presentarse en forma de duplicaciones o deleciones. No alteran la función de los genes ni modifican su estructura. Lo que sí provocan es una alteración de diversos elementos de control responsables de la regulación de la transcripción génica, también llamados elementos cisreguladores o CRE. Son aún más interesantes porque, a diferencia de las mutaciones de novo responsables de un tercio del autismo y que se producen en los genes codificantes que constituyen el 2 % del genoma, estas se heredan de los padres y se presentan en el 98 % restante del ADN.

Importancia de los genes de origen parental

Un nuevo descubrimiento en esta área es que las mutaciones en secuencias de ADN no codificante que aumentan el riesgo de autismo se heredan de los padres, mientras que las mutaciones genéticas que confieren riesgo de autismo se encuentran en secuencias heredadas de la madre. Por lo tanto, el padre y la madre contribuyen de diferentes maneras al desarrollo del autismo en la descendencia.

Al comparar genomas dentro de las familias, se ha descubierto que estas CRE-SV transmitidas de padres a hijos participan en la patogénesis del TEA. Sorprendentemente, se heredan principalmente de los padres, mientras que las mutaciones genéticas implicadas en la etiología del autismo involucran genes de origen materno. Esto podría explicarse si las variantes codificantes difieren en sus efectos de las variantes no codificantes.

La naturaleza más débil de los cambios en las variantes no codificantes podría conducir a una mejor tolerancia a estas variantes que los efectos más fuertes debidos a las variantes codificantes. Además, la biología masculina y femenina puede estar configurada de forma diferente, lo que resulta en una mejor tolerancia a estas variantes tanto en hombres como en mujeres. Esta podría ser una de las razones por las que las mutaciones de ADN basura son sensibles al progenitor de origen en la inducción del autismo.

Conclusión

Si bien la investigación se ha visto cuestionada por la complejidad de las extensas variaciones genéticas asociadas con el TEA, ya que estas variaciones solo se comparten en una proporción muy pequeña de pacientes, avances más recientes han mostrado la esperanza de una mayor continuidad entre quienes padecen TEA. Esto incluye mutaciones de novo, comunes en un tercio de los casos de TEA, y, más recientemente, el descubrimiento de la asociación de mutaciones y variantes hereditarias en el ADN basura.